L’ultimo decennio ha visto una grande crescita delle indicazioni alla terapia anticoagulante cronica, l’introduzione di un sistema che standardizza la misurazione della scoagulazione e la ridefinizione del livello di anticoagulazione raccomandato per ciascuna condizione patologica. L’American Heart Association, prestigiosa società scientifica americana, ha pubblicato nel 1994 uno ‘Special Report’ che contiene le linee guida per i medici che devono curare un paziente anticoagulato (Circulation 1994; 89: 1469-1480). Il documento prende in esame le attuali indicazioni alla terapia anticoagulante, analizza il farmaco più impiegato al mondo, introduce i nuovi metodi di valutazione della terapia, e fornisce autorevoli raccomandazioni su come iniziare e poi monitorizzare il trattamento anticoagulante.

LE INDICAZIONI

Anche se l’indicazione principe all’anticoagulazione resta l’impianto di una valvola cardiaca meccanica, l’American Heart Association raccomanda ai medici di prescrivere un anticoagulante anche per la prevenzione primaria e secondaria del tromboembolismo venoso, nella profilassi dell’embolismo arterioso sistemico in pazienti con fibrillazione atriale, nella riduzione del rischio di infarto miocardico in caso di arteriopatia ostruttiva periferica e nella prevenzione di stroke, reinfarto e morte cardiaca in pazienti con pregresso infarto miocardico acuto. Il trattamento anticoagulante, infine, è considerato indicato anche nei pazienti con valvulopatia o cardiomiopatia dilatativa per contrastarne la tendenza tromboembolica, sebbene la sua efficacia non sia mai stata documentata in queste condizioni da trial clinici randomizzati.

WARFARIN

Nel documento si raccomanda l’uso come farmaco anticoagulante del warfarin, in quanto l’inizio e la durata della sua azione sono prevedibili e perchè ha una eccellente biodisponibilità. Ciononostante, dal momento che la relazione dose-risposta differisce da soggetto a soggetto anche per il warfarin, il suo dosaggio deve essere controllato accuratamente. La risposta al warfarin è infatti influenzata sia da fattori farmacocinetici, legati alla differenza nell’assorbimento e nella ‘clearance’ metabolica del farmaco, che da fattori farmacodinamici, legati alle differenze nella risposta emostatica a ogni data concentrazione della sostanza. La concomitante assunzione di farmaci può influenzare sostanzialmente, diminuendola o potenziandola, l’attività anticoagulante del warfarin attraverso vari meccanismi (Tabella). Per tale motivo, le linee-guida americane raccomandano di monitorizzare più di frequente il tempo di protrombina e modificare conseguentemente la dose dell’anticoagulante ogni volta che un nuovo farmaco viene associato al warfarin.

Tabella

Farmaci che antagonizzano l'effetto anticoagulante del warfarin

Ostacolando l’assorbimento di warfarin: Colestiramina

Aumentando l’eliminazione metabolica del warfarin: Barbiturici, Rifampicina, Carbamazepina, Uso cronico di alcool

Con meccanismo sconosciuto: Nafcillina, Sucralfato

Framaci che potenziano l'effetto anticoagulante del warfarin

Inibendo l’eliminazione metabolica del warfarin: Fenilbutazone, Sulfinpirazone, Disulfiram, Metronidazolo, Trimetoprim-sulfametossazolo, Cimetidina, Oxeprazolo, Amiodarone

Potenziando l’effetto anticoagulante senza influenzare i livelli plasmatici di warfarin: Ciclosporine di seconda e terza generazione, Clofibrato, Eparina, Ancrodo

Con meccanismo non definito: Eritromicina, Steroidi anabolizzanti, Testosterone per uso topico, Chetoconazolo, Isoniazide, Fluconazolo, Piroxicam, Tomoxifene, Chinidina, Vitamina E, Fenitoina, Propafenone

Fattori che interferiscono con gli effetti del warfarin

Alterando l’effetto del warfarin: Aumentato consumo di vitamina K (ad esempio, aumentato consumo alimentare verdura o assunzione di supplementi di sali minerali)

Potenziando l’effetto del warfarin: Basso consumo di vitamina K, Ridotto assorbimento di vitamina K (ad esempio, stati di malassorbimento), Patologie epatiche, Stati ipermetabolici (ad esempio, febbre)

Farmaci che potenziano l'effetto antiemostatico del warfarin alterando la funzione piastrinica

Aspirina, Altri anti-infiammatori non steroidei, Ticlopidina, Moxalactam, Carbenicillina

I.N.R.

Accanto al tradizionale tempo di protrombina, l’American Heart Association enfatizza l’importanza di valutare sempre anche l’I.N.R. (International Normalized Ratio), introdotto nel 1982 dall’Organizzazione Mondiale della Sanità per standardizzare i valori del tempo di protrombina ottenuti impiegando reagenti diversi nei diversi laboratori.

"INTERVALLO" TERAPEUTICO

Dagli inizi degli anni ‘80 sono stati condotti numerosi studi randomizzati che hanno dimostrato che, a fronte di un aumentato profilo di sicurezza della terapia, livelli meno intensi di anticoagulazione sono ugualmente efficaci di quelli un tempo consigliati ( I.N.R. di 4 o 5) nella prevenzione delle complicanze tromboemboliche. L’American Heart Association ha revisionato i range terapeutici consigliati già nel 1989 dall’American College of Chest Physicians, raccomandando che a parte i pazienti portatori di una valvola cardiaca meccanica dove il range deve essere tra 2,5 e 3,5 I.N.R., in tutte le altre condizioni patologiche va mantenuto un livello di anticoagulazione compreso tra 2,0 e 3,0 di I.N.R.

MONITORAGGIO DELL’ANTICOAGULAZIONE

Le linee-guida americane raccomandano di iniziare la terapia con una dose di carico approssimativamente doppia di quella di mantenimento. Il tempo di protrombina deve essere controllato quotidianamente fino a raggiungere il range terapeutico predefinito e successivamente tre volte la settimana per una o due settimane, poi meno di frequente, in base alla stabilità dei valori rilevati. Se il tempo di protrombina si mantiene costante, la frequenza delle misurazioni può essere ridotta fino a una ogni quattro settimane. Nel caso invece in cui si rendano necessari aggiustamenti posologici, è indicato eseguire determinazioni più frequenti del tempo di protrombina fino a che non si rilevi nuovamente una stabile relazione dose-risposta. Anche se la maggior parte dei pazienti in terapia cronica mantiene livelli di anticoagulazione costantemente nel range terapeutico, non sono infrequenti fluttuazioni inattese, causate da variazioni nella dieta, errori nell’assunzione del farmaco, scarsa ‘compliance’ dei pazienti alla terapia, malattie intercorrenti o consumo intermittente di alcool. L’American Heart Association raccomanda pertanto che sia sempre possibile effettuare tempestivamente il controllo del tempo di protrombina ogni volta che vi sia un ragionevole sospetto clinico di modificazioni del livello di anticoagulazione.

L'AUTOMISURAZIONE DELL'ANTICOAGULAZIONE

Agli inizi degli anni ‘80, è stato realizzato e commercializzato un nuovo apparecchio per la determinazione dei parametri di coagulazione, il cosiddetto coagulometro, allo scopo di semplificare e accelerare il lavoro del personale medico e paramedico addetto al monitoraggio della terapia anticoagulante. Nel 1986, la dottoressa Carola Halhuber, dell’Ospedale di Bad Berleburg, Germania, consigliò tuttavia per la prima volta ad una paziente di usare da sola, a casa, il nuovo apparecchio visto che presentava una grande instabilità dei valori di tempo di protrombina ed aveva frequenti e serie complicanze. Questa prima, fortuita esperienza risultò talmente positiva che la Halhuber diffuse rapidamente l’autocontrollo dell’anticoagulazione tra i pazienti del proprio centro di riabilitazione, intuendo che l’uso del coagulometro poteva rappresentare per i pazienti scoagulati ciò che l’autodeterminazione della glicemia rappresenta da anni per i pazienti diabetici.

I RISULTATI DELL’AUTOCONTROLLO DOMICILIARE

In quasi un decennio di attività, il centro di Bad Berleburg ha collezionato la più vasta esperienza mondiale in tema di controllo domiciliare dell’anticoagulazione e i risultati di tale lavoro sono stati di recente riassunti a Firenze da Angelika Bernardo, collaboratrice di Carola Halhuber, nell’ambito del XVI Congresso della International Society on Thrombosis and Haemostasis. "Sin dal 1986 abbiamo addestrato oltre 600 pazienti all’uso del coagulometro" premette la ricercatrice "e 387 di questi effettuano attualmente l’autocontrollo dell’anticoagulazione, necessaria nel 92 per cento dei casi in seguito a un intervento chirurgico di sostituzione valvolare." Durante un periodo medio di follow-up decisamente lungo, ben 3,1 anni, la Bernardo sottolinea che "i nostri pazienti hanno eseguito complessivamente 42927 automisurazioni del tempo di protrombina, con una media di 3,3 misurazioni al mese per paziente. Di queste, 7298, il 17 per cento, sono risultate al di sotto del range terapeutico e 644, solo l’1 per cento, sono risultate oltre il limite terapeutico prefissato." Particolarmente bassa è stata l’incidenza di effetti indesiderati della terapia anticoagulante. "Complicanze minori, cioè transitorie e completamente reversibili" elenca Bernardo "si sono verificate nel 16,9 per cento dei pazienti, eventi collaterali maggiori sono stati registrati solo nello 0,08 per cento dei casi, mentre lo 0,25 per cento dei pazienti è deceduto." I favorevoli risultati conseguiti dal centro tedesco dimostrano che l’autocontrollo domiciliare dell’anticoagulazione è sicuro e realizzabile nella maggior parte dei casi. "L’uso del coagulometro" commenta infine Bernardo "assicura grandi vantaggi in quanto oltre a eliminare il ripetuto traumatismo delle vene, restituisce grande autonomia ai pazienti, che hanno finalmente la possibilità di una rapida disponibilità dei risultati del tempo di protrombina, per esempio nei week-end, durante le vacanze e i viaggi, possono effettuare controlli più frequenti quando si verificano fluttuazioni della protrombina che richiedono correzioni del dosaggio dell’anticoagulante, e più in generale sviluppano un più profondo senso di responsabilità nella gestione della propria terapia."

IL FUNZIONAMENTO DEL COAGULOMETRO

Ecco come funziona il coagulometro realizzato dalla Boehringer Mannheim e commercializzato con il nome di CoaguChek. Il sistema è composto da un piccolo strumento portatile, molto leggero (poco più di 500 grammi), e da apposite cartucce monouso in cui sono stratificati i reattivi liofilizzati (cefalina o tromboplastina). Ogni cartuccia dispone di un codice a barre su cui sono memorizzati i dati per il suo riconoscimento e i dati di calibrazione e standardizzazione. Con questa metodica vengono eliminati i possibili errori dovuti alla preparazione e all’analisi del campione. L’unica operazione richiesta al paziente è il prelievo di una goccia di sangue capillare mediante la puntura del dito di una mano con una lancetta. Il sangue fresco non eparinato va depositato nell’apposito pozzetto della cartuccia, dal quale, dopo essere stata riscaldato a 37° C, fluisce per capillarità in una apposita camera di reazione dove si miscela con particelle di ferro e altri speciali reattivi liofilizzati che accelerano la formazione del coagulo. Durante tale processo, viene attivato un magnete elettrico che attira le particelle di ferro, mentre un fotometro a laser misura la velocità del loro movimento. Quando il coagulo è completamente formato, le particelle di ferro si fermano ed ha quindi termine anche la misurazione. Il tempo impiegato dal sangue a coagularsi rappresenta il tempo di protrombina, che oltre ad essere espresso in valori assoluti (secondi), viene valutato anche in base al rapporto e al valore percentuale derivante dal confronto con il tempo di protrombina di un plasma di riferimento. Infine, tra i risultati del test, che vengono visualizzati sul display del CoaguChek in soli 2 minuti, vi è anche il valore di I.N.R. (International Normalized Ratio), indice che si sta diffondendo per la valutazione della terapia anticoagulante al posto del tradizionale tempo di protrombina.

CONFRONTO TRA I TRADIZIONALI METODI DI LABORATORIO E IL COAGULOMETRO.

La principale caratteristica del CoaguChek è l’estrema affidabilità dei risultati. E’ quanto dimostrato da una ampia ricerca multicentrica condotta in 6 ospedali tedeschi su 359 pazienti sottoposti ad anticoagulazione orale. I tempi di protrombina stimati con il CoaguChek sul sangue di questi pazienti sono stati confrontati con quelli forniti dai tradizionali metodi di laboratorio impiegando due diversi reagenti, l’Hepato Quick (prodotto dalla Boehringer Mannheim GmbH) e il Thromborel ^TM S (prodotto dalla Behringwerke Marburg). I risultati del CoaguChek sono apparsi altamenti correlati sia con il metodo Hepato Quick (r=0,888) che con il metodo Thromborel ^TM S (r=0,895). Anche il grado di concordanza tra i test è risultato molto elevato: i valori di tempo di protrombina sono infatti stati sovrapponibili nell’81 per cento dei casi quando il dato del CoaguChek è stato confrontato in ogni singolo paziente con quello corrispondente fornito dall’Hepato Quick e nell’83 per cento dei casi quando è stato impiegato il Thromborel ^TM S. E’ interessante notare, infine, che questi dati non si discostano dalla inevitabile variabilità che si osserva quando si impiegano metodiche diverse per il dosaggio del tempo di protrombina. I risultati ottenuti con Hepato Quick e Thromborel ^TM S hanno infatti avuto tra loro un grado di concordanza, 88 per cento, che è solo di poco superiore alla concordanza dei due test con il CoaguChek.

IL PROGRAMMA DI "TRAINING" DEI PAZIENTI ANTICOAGULATI

Cruciale perchè l’automisurazione dell’anticoagulazione si svolga regolarmente è la partecipazione dei pazienti o dei loro familiari al previsto programma di "training". L’addestramento pratico viene realizzato da personale infermieristico esperto nell’istruire i pazienti e si articola in tre sessioni della durata di una ora ciascuna. Durante queste sessioni, i pazienti, riuniti in piccoli gruppi di 5 partecipanti, diventano rapidamente esperti nell’ottenere una goccia di sangue intero attraverso la puntura del dito con una lancetta e nell’usare correttamente il coagulometro. Il corso continua con le istruzioni impartite da un medico, il quale svolge complessivamente 5 ore di corso teorico. In particolare, il medico spiega le indicazioni al trattamento anticoagulante, informa sulle potenziali interazioni tra gli anticoagulanti e le altre medicine, sottolinea l’importanza di una verifica accurata dei risultati del tempo di protrombina, dà indicazioni su come modificare la terapia in funzione dei risultati del tempo di protrombina, riassume i potenziali errori connessi con il controllo del tempo di protrombina e il dosaggio del farmaco anticoagulante, e illustra come riconoscere tempestivamente le complicanze tromboemboliche o emorragiche. I pazienti vengono istruiti a misurare ogni settimana il proprio tempo di protrombina. Tutti i pazienti ricevono inoltre un volume contenente spiegazioni semplificate sulla terapia anticoagulante, che include sia informazioni sulla farmacologia dei vari farmaci anticoagulanti che indicazioni su come valutare il tempo di protrombina e modificare in accordo il dosaggio dell’anticoagulante. Terminato il programma teorico-pratico di addestramento viene ovviamente verificato se i pazienti hanno conseguito un adeguato livello di conoscenza e abilità pratica nell’auto-controllo dell’anticoagulazione. Per agevolarne il compito, viene consegnato ai pazienti un apposito manuale contenente delle schematiche linee-guida di comportamento, che tra le altre, contengono le seguenti raccomandazioni:

effettuare aggiustamenti graduali del dosaggio;

valori fluttuanti di tempo di protrombina richiedono aggiustamenti più rapidi, che dipendono dal grado di deviazione del tempo di protrombina registrato da quello predefinito come ottimale per il paziente;

la dose di anticoagulante orale deve essere aggiustata quando i valori del tempo di protrombina si discostano dal range terapeutico ideale: valori troppo alti richiedono l’aumento della dose di anticoagulante, mentre valori troppo bassi impongono la riduzione del dosaggio;

in caso di variazione del dosaggio è necessario effettuare più di frequente l’autocontrollo del tempo di protrombina;

ogni qualvolta il valore di protrombina risulta ripetutamente lontano da quello ottimale è necessario consultare il medico curante;

il paziente deve immediatamente sentire il parere del medico qualora sospetti una complicanza;

le cure dentali o altre procedure invasive possono richiedere la riduzione del dosaggio dell’anticoagulante.

Oltre a queste linee-guida generali, infine, viene sviluppato per ciascun paziente un algoritmo individualizzato di comportamento, basato sul range terapeutico ottimale dei valori del tempo di protrombina o di I.N.R. stabiliti dal medico curante all’atto della prescrizione della terapia anticoagulante.

ANTICOAGULAZIONE ORALE IN ETÀ PEDIATRICA

Il controllo domiciliare della protrombina con Coaguchek offre enormi vantaggi quando ad essere sottoposti a terapia anticoagulante sono i bambini. Ad affermarlo è Maureen Andrew, cardiologo pediatra dell’Hamilton Civic Hospitals Research Centre, di Hamilton, Ontario, Canada, durante il recente Congresso della International Society on Thrombosis and Haemostasis. "I progressi della chirurgia pediatrica" premette Andrew "consentono oggi di curare la grande maggioranza di cardiopatie congenite e questo spiega perchè sia cresciuto negli ultimi anni il numero di bambini che necessitano di una terapia anticoagulante cronica." Il controllo del tempo di protrombina in età pediatrica è tuttavia ben più difficile che negli adulti e, secondo Andrew, "ciò è dovuto alla complessità della patologia di base, alla necessità di modificare in continuazione la posologia dei molteplici farmaci prescritti, alla inevitabile difficoltà a far seguire ai bambini una dieta regolare per cui si verificano fluttuazioni nell’assunzione di vitamina K con i cibi, e alla scarsa ‘compliance’ dei piccoli pazienti alla terapia anticoagulante." Il controllo tradizionale del tempo di protrombina è peraltro ulteriormente complicato dalla difficoltà di effettuare un corretto prelievo di sangue venoso. "Sia i bambini che gli adolescenti" osserva Andrew "hanno in genere poche vene superficiali ed è inoltre spesso difficoltoso l’accesso a vasi molto piccoli." E’ per questi motivi che l’introduzione del Coaguchek è risultata ben presto vantaggiosa in età pediatrica, dimostrandosi altrettanto sicura e precisa delle metodiche tradizionali. "Nei 20 bambini in cui il controllo della terapia anticoagulante è stato eseguito a casa dai genitori" sottolinea infatti Andrew "non abbiamo registrato un numero di problemi medici o di complicanze emorragiche dissimile da quello rilevato nei 60 bambini che sottoponiamo periodicamente al controllo della protrombina in Ospedale."

RAPPORTO COSTO/BENEFICIO DEL COAGULOMETRO

Anche se non sono ancora disponibili i risultati degli studi in corso espressamente finalizzati alla valutazione dei costi connessi con l’impiego del CoaguCheck, crescono le evidenze che l’autocontrollo del tempo di protrombina con un dispositivo portatile consente di ridurre il costo sociale associato al controllo della terapia anticoagulante orale. I vantaggi sono ancora maggiori se si prendono in considerazione le conseguenze economiche di eventuali complicanze tromboemboliche o emorragiche causate da terapie malcondotte. Perfino quando impiegato in strutture ospedaliere, il CoaguChek assicura una minore spesa. E’ quanto dimostrato di recente da Jack Ansell e coll. del Dipartimento di Medicina della University of Massachusetts, Worcester, U.S.A. Questi ricercatori hanno riscontrato che quando il personale infermieristico addetto alle visite di controllo periodico dei pazienti anticoagulati utilizzava il coagulometro invece che il tradizionale sistema di controllo del tempo di protrombina in laboratorio si aveva una riduzione del 52 per cento dei costi. L’impiego domiciliare del Coaguchek si associa ovviamente ad una ulteriore economia: l’automisurazione elimina le spese legate al recarsi in un laboratorio di analisi, evita la perdita di ore lavorative, elimina il costo del prelievo endovenoso, annulla i costi del personale paramedico e medico. E’ quanto evidenziato da uno studio condotto alcuni anni fa da White e coll., del Davis Medical Center di Sacramento, University of California, U.S.A., i quali hanno considerato che la possibilità di eseguire l’autocontrollo domiciliare dell’anticoagulazione consente una dimissione precoce ma protetta dei pazienti dall’Ospedale, e il risparmio conseguente al minor numero di giornate di degenza appare sufficiente nella maggior parte dei casi a coprire le spese connesse con il monitoraggio domiciliare del tempo di protrombina.